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癌症定位器:利用cfDNA的甲基化特征实现非侵入性癌症诊断和组织起源预测
来源:Genome Biology | 作者:pmo347760 | 发布时间: 72天前 | 140 次浏览 | 分享到:

加利福尼亚大学洛杉矶分校的Xianghong Jasmine Zhou教授团队在国际学术权威刊物《Genome Biology》杂志上在线发表了的一篇方法性论文。他们提出了一种概率方法,CancerLocator,它利用了血液中游离DNAcfDNA)的诊断潜力,不仅确定肿瘤的存在而且确定肿瘤的原发位置。CancerLocator通过使用全基因组DNA甲基化数据同时推测血液样品中肿瘤衍生的cfDNA的比例和组织来源。



癌症的非侵入性诊断非常重要,因为其能够对癌症进行早期诊断,而癌症越早诊断,患者战胜疾病的机会就越大。研究人员开发出一种计算机驱动型测试,能够从单个血液样品中检测癌症,并同时确认癌症类型。此项技术处于初级阶段,并需要进一步验证,但其能够给患者带来巨大的潜在益处。

 

该程序的工作机制在于寻找在患者血液中cfDNA中的特殊分子模式,并将其与不同癌症类型的肿瘤表观遗传数据库相比较。然后建立表观遗传标志物的数据库,特别是甲基化模式的数据库,这些标志物在许多类型的癌症中都很常见,并对起源于肺或肝等特定组织的癌症具有特异性。之后研究人员还汇编了非癌症样本的同一分子印迹,从而拥有比较癌症样本的基线印迹。这些标志物可将血液中发现的cfDNA去卷积为肿瘤DNA和非肿瘤DNA

 

具体来讲,他们将癌症患者血浆中的cfDNA看作为正常背景DNA和肿瘤释放DNA的混合物。表示为xk =1-θ)vk +θukvkuk分别代表正常血浆和实体肿瘤组织的甲基化水平。对于每个CpGk,将其在类型t的样品中的甲基化水平模拟为Beta分布:正常血浆样品(t = 0)为vkβ(αk0,βk0),实体肿瘤样本为ukβ(αkt,βkt),通过整合两个Beta分布(vkuk),xk可以通过给定ctDNA负担θ和源肿瘤类型t的派生分布来建模。


   由于血浆中cfDNA的丰度低,通常通过基于测序的方法测定cfDNA的甲基化谱,CpGk的甲基化水平(xk)可以通过read中的甲基化和非甲基化胞嘧啶的数量来表征。令M =m1m2...mK)和N =n1n2...nK)为分别映射到所有CpG位点的甲基化胞嘧啶的数量和胞嘧啶的总数。对于每个CpGkmk可以通过二项分布来建模:mkBinomialnkxk)。 通过整合方程 1xk的混合模型,对于具有来自模型参数(θtαk0βk0αktβkt)的输入的每个CpGk和血浆样品的序列测量(mknk),具有似然函数:



   给定患者血浆cfDNA样品的甲基化测序谱,向量MN,问题就变成如何找到两个模型参数的最大似然估计问题:样本的cfDNA肿瘤负担θ及其源肿瘤类型t。对数似然函数可以写为:



   在得到最大化方程式3的解(^ t)之后,使用估计参数来计算一个简单而有效的预测分数,来回答两个问题:患者有癌症吗? 和如果患者有癌症,是哪种肿瘤类型?该预测分数定义如下:




本项研究使用来自
29位肝癌患者、12位肺癌患者和5位乳腺癌患者的血液样本对这种新型计算机程序以及另外两种名为Random ForestSupport Vector Machine的方法进行了测试。对每个样本进行10次测试以验证结果。Random ForestSupport Vector Machine方法分别具有0.6460.604的总错误率(测试产生假阳性的可能性),而新型程序获得了0.265的更低错误率。

 

本项研究测试的29位肝癌患者和25位肺癌患者中分别有12位和5位患有早期癌症,而该程序能够检测出80%的病例。根据研究人员的说法,虽然在这些癌症的早期阶段血液中存在的肿瘤DNA水平非常低,但该程序仍能做出诊断,证明了此种方法具有癌症早期检测的潜力。

 

由于血液样本的数量有限,仅在三种癌症类型(乳腺癌、肝癌和肺癌)中对本项研究的结果进行了评估。通常,血液中肿瘤DNA的片段越多,程序产生的诊断结果越准确。因此,使用该方法早期诊断肝和肺等循环较好的器官中的肿瘤比诊断乳腺等循环较差的器官中的肿瘤更加容易。



原文链接:

CancerLocator: non-invasive cancer diagnosis and tissue-of-origin prediction using methylation profiles of cell-free DNA

https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-017-1191-5


文章引用声明:

MedSci(梅斯医学):http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=a0f295549bf

微信平台-计算表观遗传学https://mp.weixin.qq.com/s/4cVujV9Bn_YAUfPAcc_KkQ