医学论文
盘点 | 表观遗传学的作用机制
2019-03-25 医学论文 表观遗传学 | DNA甲基化
在“表观遗传学——人类对抗疾病的一大“利器”一文中,我们已知,在不改变DNA碱基序列的前提下,通过一系列修饰作用,使生物产生可遗传的染色质模板变化,即为表观遗传学。本文我们便对表观遗传学中所涉及的几种改变染色质结构变化的机制进行详细介绍。

DNA甲基化


DNA甲基化是指,在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的催化作用下,由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,DNA序列中的胞嘧啶(C)与甲基发生共价结合,转化为5-甲基胞嘧啶(5-mC)的过程。



(图-DNA甲基化/去甲基化循环)



C. David Allis, Epigenetics, Second Edition

图解:DNA甲基化/去甲基化循环 DNMT可将未修饰的胞嘧啶核苷酸(C)转化为5-mC,其可以通过TET蛋白进一步氧化,产生5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)。胸腺嘧啶-DNA糖基化酶(TDG)和碱基切除修复(BER)机制在5caC位点上的联合作用,使胞嘧啶再次处于未修饰状态。

甲基化是DNA表观修饰中最主要的作用机制,同时也是最早被发现与基因抑制相关的表观遗传调控机制。DNA甲基化一般与基因沉默有关,而去甲基化与基因活化有关。

在哺乳动物中,DNA甲基化发生于CpG二核苷酸。

人类的CpG以两种形式存在:一种分散于DNA中,另一种是CpG结构高度聚集的CpG岛(主要位于基因的启动子和外显子区域)。正常组织中,分散于DNA中的CpG70%-90%的位点是甲基化的,而健康人群中位于启动子的CpG岛处于非甲基化的状态。

当哺乳动物中,通常处于甲基化高度重复的区域变为非甲基化的状态时,该区域的基因便会逐步变得具有诱变性,从而影响基因组稳定性,继而发生染色质异常——这是许多疾病和肿瘤发生地主要原因。

与之相反的是,单个胞嘧啶碱基的甲基化,具有高度的自发性突变倾向,通过脱氨基反应,5mC转变为胸腺嘧啶(T),这一特性有利于宿主基因组的保护,因为它能够永久地抑制寄生性DNA序列。



DNA的甲基化对人类健康有着重大的影响,其在细胞分化、胚胎发育、环境适应、疾病发生和机体衰老的过程中,皆发挥着重要的作用,是当前表观遗传学研究的热点领域之一。


组蛋白修饰

组蛋白是真核细胞染色体的结构蛋白,共有5种,包括H1、H2A、H2B、H3和H4,其中H2A、H2B、H3和H4为核心组蛋白,也称为功能性组蛋白,它们共同组成一个蛋白八聚体,与一段包绕在其外周的147bp的DNA一起组成核小体,H1在核小体间起连接作用。



图解:左图为0.28纳米分辨级的核小体模型,右图为组蛋白核心八聚体被DNA盘绕结构的图示。

(图-核小体结构)

C. David Allis, Epigenetics, Second Edition


图解:左图为0.28纳米分辨级的核小体模型,右图为组蛋白核心八聚体被DNA盘绕结构的图示。


核小体的核心组蛋白是强碱性蛋白,它们均有球状结构域和可变的、从核小体表面伸出的“组蛋白尾部”,而这些尾部区域,则可以在特定的酶和酶复合物的催化下,受到广泛的翻译后修饰。

组蛋白修饰主要包括乙酰化与去乙酰化、甲基化与去甲基化、磷酸化、泛素化、sumo化(sumoylation)、ADP核糖基化、生物素化、脯氨酸异构化等,通过这些修饰可以产生顺式或反式效应,从而改变核小体的排列,进而影响基因的转录活性。

图-染色质模板的转换

(图-染色质模板的转换)


C. David Allis, Epigenetics, Second Edition


图解:顺式作用:组蛋白尾部的共价修饰引起结构或电荷的改变,改变核小体间的接触和间距,造成染色质组织结构的变化。反式作用:组蛋白尾部的酶促修饰,导致尾部与染色质修饰结合物的亲和性结合,这种结合可引发染色质结构的进一步改变。

染色质重塑


染色质重塑是指,在染色质水平发生的DNA复制、转录、修复、重组的过程中,通过募集染色质重塑复合物,以非共价的形式,利用ATP水解产生的能量,来改变染色质和核小体的构象。

我们已知,染色体由结合为念珠状的核小体组成,而这种紧密结合的结构为基因的表达设置了障碍,而染色质重塑便可部分地解决这一问题,从而提高基因的转录活性。

染色质重塑模式包括:核小体滑动、核小体移除、置换组蛋白、改变核小体构象和组蛋白尾巴的作用等。

染色质重塑活性常伴随着激活性染色质修饰酶,它们通常分为两大家族:SNF2H或ISWI家族,以及Brahma或SWI/SNF家族。SNF2H/ ISWI家族促使核小体沿着DNA进行移动,而Brahma/SWI/SNF则能暂时改变核小体结构,将DNA-组蛋白接触点暴露出来。

组蛋白变体


组蛋白变体,是相对于染色体中常规的组蛋白而言,为特殊状态的染色体所需的组蛋白的类型,不同的组蛋白变体能使染色体形成不同的构型。

组蛋白变体在总组蛋白中仅占极少一部分,且每个组蛋白变体都是一个特定核心组蛋白的替代品,其类型包括:转录激活相关变体、DNA损伤修复必需的变体、异染色质和染色体失活相关的变体、核小体包装相关变体等。

在染色质重构复合物的作用下,或者在RNA聚合酶Ⅱ与染色质重构复合物的协同作用下,组蛋白变体可将核小体中的常规组蛋白替换掉,从而去掉原有组蛋白上已有的修饰痕迹,为核小体换上一个“干净”的组蛋白变体,这一过程有利于基因的再程序化。

非编码RNA


非编码RNA是指不翻译为蛋白质的RNA,例如rRNA、tRNA、核仁小RNA(snRNA)、siRNA、miRNA、microRNA,在蛋白质翻译的过程中非编码RNA起着不可或缺的重要作用。

越来越多的研究证明,非编码RNA参与了几乎所有表观遗传行为的调控,如DNA甲基化、组蛋白修饰、转座子沉默、X染色体失活等,甚至有学者认为,非编码RNA在引发表观遗传转换和可继承地维持染色体模板的特定染色质状态中,发挥着最根本的重要作用。

表观遗传作用机制并非独立出现的,例如:染色质重塑复合物的募集,能够被组蛋白修饰所增强,以保证靶启动子的转录能力;又如:组蛋白修饰和停靠效应者与染色质重塑复合物共同作用,使RNA聚合酶Ⅱ能顺利通过核小体队列,从而诱导并提高核小体的移动性,完成组蛋白变体的置换。

各种表观遗传机制彼此合纵连横、相互作用,共同完成被宿主世代传承的表观遗传改变。随着研究的不断深入,表观遗传学的应用范围将越来越广泛,对人类健康的贡献也将日益增强。


来源,上海易毕恩癌症基因检测科技公司。

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