医学论文
基因控制机制在癌症进展中起关键作用
2020-08-04 医学论文 癌症基因

基因控制机制在癌症进展中起关键作用

研究发现,随着肺部肿瘤变得更具侵略性和转移性,“表观基因组学”的改变也在发展。

随着癌细胞的进化,它们的许多基因变得过度活跃,而另一些则被抑制。这些遗传改变可以帮助肿瘤失去控制,变得更具侵略性,适应不断变化的状况,并最终导致癌症肿瘤转移并扩散到身体的其他部位。

麻省理工学院和哈佛大学的研究人员现在已经规划了控制这一进化的另一层控制-“染色质”的一系列结构变化,即构成细胞染色体的蛋白质,DNA和RNA的混合物。在对小鼠肺部肿瘤的研究中,研究人员确定了11种染色质状态(也称为表观基因组状态),癌细胞可以随着它们变得更具侵略性而通过。

麻省理工学院的博士后,这项研究的主要作者林赛·拉法夫说:“这项工作提供了使用单细胞表观基因组数据全面表征调节癌症中肿瘤进化的基因的第一个例子。”

此外,研究人员表明,他们在更具侵略性的肿瘤细胞状态中发现的关键分子也与人类肺癌的更晚期形式有关,并且可以用作预测患者预后的生物标记。

麻省理工学院科赫综合癌症研究所所长Tyler Jacks和哈佛大学干细胞与再生生物学助理教授Jason Buenrostro是这项研究的资深作者,该研究今天发表在《癌症细胞》上

表观基因控制

当细胞的基因组包含其所有遗传物质时,表观基因组在确定这些基因中的哪些将被表达中起着至关重要的作用。每个细胞的基因组都有表观基因组修饰-附着在DNA上但不会改变其序列的蛋白质和化合物。这些修饰因细胞类型而异,影响基因的可及性,例如有助于使肺细胞不同于神经元。

人们还认为表观基因组变化会影响癌症的进展。在这项研究中,麻省理工学院/哈佛大学的团队着手分析随着小鼠肺部肿瘤的发展而发生的表观基因组变化。他们研究了一种小鼠肺腺癌模型,该模型是由两个特定的基因突变产生的,并概括了人类肺部肿瘤的发展。

研究人员使用Buenrostro先前开发的用于单细胞表观基因组分析的新技术,分析了肿瘤细胞从早期阶段发展到更具侵略性阶段时发生的表观基因组变化。他们还检查了转移到肺部以外的肿瘤细胞。

根据表观基因组改变的位置和染色质的密度,该分析揭示了11种不同的染色质状态。在单个肿瘤中,可能存在来自所有11个州的细胞,这表明癌细胞可以遵循不同的进化途径。

对于每种状态,研究人员还确定了称为转录因子的基因调节剂与染色体结合的位置的相应变化。当转录因子结合到基因的启动子区域时,它们会启动该基因向信使RNA的复制,从而基本上控制哪些基因是活跃的。染色质修饰可以使基因启动子或多或少地接近转录因子。

LaFave说:“如果染色质开放,则转录因子可以结合并激活特定的基因程序。” “我们试图了解那些转录因子网络,然后了解它们的下游目标是什么。”

随着肿瘤细胞染色质结构的变化,转录因子趋向于靶向基因,这些基因将帮助这些细胞失去其最初的身份,成为肺细胞,并且分化程度降低。最终,许多细胞也获得了离开原始位置并播种新肿瘤的能力。

此过程的大部分受称为RUNX2的转录因子控制。在更具侵略性的癌细胞中,RUNX2促进细胞分泌的蛋白质的基因转录。这些蛋白质有助于重塑肿瘤周围的环境,使癌细胞更容易逃脱。

研究人员还发现,这些侵袭性的,转移前的癌症肿瘤细胞与已经转移的癌症肿瘤细胞非常相似。

LaFave说:“这表明,当这些细胞处于原发肿瘤中时,它们实际上会改变其染色质状态,使其看起来像是转移性细胞,然后才迁移到环境中。” “我们相信它们在原发性肿瘤中发生表观遗传学变化,使它们能够迁移,然后在淋巴结或肝脏等远端位置播种。”

一种新的生物标志物

研究人员还比较了他们在小鼠肿瘤细胞中发现的染色质状态与在人类肺部肿瘤中发现的染色质状态。他们发现,RUNX2在更具侵略性的人类肿瘤中也升高,表明它可以作为预测患者预后的生物标志物。

LaFave说:“ RUNX阳性状态非常能预示人类肺癌患者的不良生存。” “我们还显示了逆向图,其中我们具有早期状态的特征,它们可以预测患者的预后。这表明您可以将这些单细胞基因调控网络用作患者的预测模块。”

RUNX也可能是潜在的药物靶标,尽管传统上很难设计靶向转录因子的药物,因为它们通常缺乏明确的结构,可以充当药物对接位点。研究人员还在他们发现的更具侵略性的肿瘤细胞状态的表观基因组变化中寻找其他潜在的靶标。这些靶标可能包括称为染色质调节剂的蛋白质,负责控制染色质的化学修饰。

LaFave说:“染色质调节剂更容易被靶向,因为它们往往是酶。”“我们正在使用这个框架来试图了解推动这些状态转变的重要目标是什么,然后可以治疗地确定哪些目标。”

该研究由达蒙·鲁尼恩癌症基金会的博士后奖学金,Paul G.Allen Frontiers组,美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所的科赫研究所资助(核心)资助。

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