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专访芝大何川教授:科研追求上书架上货架,转化要有“绝活”
2020-09-27 公司新闻 

专访芝大何川教授:科研追求上书架上货架,转化要有“绝活” -早易安癌症早筛专家-


“这是一个非常好的探索模式,而我们这个奖项也不是一个终身成就奖,其目的是奖励原创性的工作,这项工作真正地改变了我们的知识结构,或者在某种程度上改变了这个世界。”



近日,在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者专访时,“RNA表观遗传学”发起人、芝加哥大学讲席何川教授谈及国内首个民间科学奖项——“未来科学大奖”时,就像在讨论自己的一项仍处于进展中的科学试验,憧憬但又不乏客观。何川是未来科学大奖科学委员会2020轮值主席。

专访芝大何川教授:科研追求上书架上货架,转化要有“绝活” -早易安癌症早筛专家-

未来科学大奖科学委员会2020轮值主席、芝加哥大学讲席教授何川。

巧合的是,采访之前的数小时,国际上的另一科学“巨奖”科学突破奖(Breakthrough Prize)揭晓,“NIPT(无创产前基因检测)之父”、香港中文大学卢煜明教授获得2021年突破奖的生命科学奖。何川笑言,“卢煜明教授是我们给的第一届的未来科学大奖生命科学奖的得主,今天他拿到了科学突破奖,就是说我们的鉴赏力也是很好的,因为我们毕竟提前了4年。”

何川出生在中国西部的贵州,1989年从凯里第一中学进入中科大应用化学系学习。其于2000年获麻省理工学院博士学位,师从美国科学院院士、著名的无机化学家Stephen J. Lippard教授。在2年的博士后工作后,何川即受聘任芝加哥大学化学系助理教授,并开展独立研究。2008年,何川任副教授,2年时间后升为正教授,并于2014年成为讲席教授。

48岁的何川在化学、生物多个不同的子领域间游刃有余,近年来的重心集中于表观遗传学研究,是“RNA表观遗传学”这个全新领域的发起人之一。所谓的表观遗传学(epigenetics),其研究范畴为生物体从基因型到表型之间存在着的复杂解读机制,最终目标在于揭开DNA序列解释不了的生命奥秘。

为什么要研究表观遗传学?何川说,“道理很简单,我们的基因组里面只有大约1.5%是编码蛋白的,导致的结果就是我们的不同蛋白数量比以前想的少, 而人体每个细胞每个组织的多样和复杂性是由基因表达调控来实现的,基因调控至关重要。”

而就非常复杂的基因调控机制来说,何川认为,“相对来讲,最复杂的就是表观遗传学,它是基因调控一个重要的手段,而且很多情况下它可以遗传,且受环境影响。”

何川在科学的前沿深耕多年了,他并不吝啬给予年轻科学家们一些建议。“我现在很愿意跟国内年轻的科研工作者们交谈,因为每个人都有冲劲有闯劲,我觉得有时候缺乏一点,就是有一些资深的PI能够稍微地帮他们调一下方向,提供一些建议,开拓一些新的思路。”

“激励获奖人去做更好的工作,得到更好的国际认可”


未来科学大奖诞生于5年之前,是由科学家、企业家群体共同发起的民间科学奖项。由世界著名物理学家、诺贝尔奖得主、中国科学院院士杨振宁教授作为代表宣布正式成立。

未来科学大奖关注原创性的基础科学研究,奖励在大中华区做出杰出科技成果的科学家(不限国籍)。奖项以定向邀约方式提名,并由优秀科学家组成科学委员会专业评审,秉持公正、公平、公信的原则,保持评奖的独立性。

这项被誉为“中国版诺贝尔奖”的百万美元级别奖项在华人学者的心中意义非凡。两年前,全职回到母校任教的北京大学李兆基讲席教授谢晓亮这样评价:“未来科学大奖是来自民间,是国家、政府奖励科学研究、科技创新的有力补充,民间资本的介入,能使中国对科研工作者的奖励更加多元化。”

著名化学家、美国斯克利普斯研究所的余金权教授则更为激动地表示,“任何一个奖,它的灵魂就是评审,不光是公正,关键还有它的准确性还有科学性。”

何川对澎湃新闻记者表示,“中国大陆一般都是国家奖项比较多,其实世界上在科学界通行的奖项都是相对独立于政府的奖项,包括诺贝尔奖,我觉得未来科学大奖作为一个私人捐赠的奖项就有这方面的探索。”

奖项设立至今已经产生了20名获奖人,获奖人中包括薛其坤、卢煜明、潘建伟、施一公等知名学者。“这是一个非常好的探索模式,它可能最大限度地体现客观公正,而评奖的科学委员会的委员们都是真正活跃于前沿的一线科研工作者,他们的参与也基本上代表了科学最高层次的一种认可。”

何川同时谈到,“这个奖项不是一个终身成就奖,其目的是奖励原创性的工作,这项工作真正地改变了我们的知识结构,或者在某种程度上改变了这个世界。我们以前得奖的这些工作,有的是创造了一个新的方法,有的是发展了一个药物,或者是提供了一个新的科研方向。”

当然,走过5年之际,未来科学大奖依然是“年轻”的。“你说我们这是不是一个国际性的奖项?我觉的还不能说是,还有一段路要走,要比较客观地看到这个问题。”

不过,这并不代表未来科学大奖在国际上依然籍籍无名。何川感受最明显的是海外参与这项大奖提名的科学家越来越多了。“我们出去找候选人的评估信,得到的都是非常正面的回应,基本上一次都能拿到十几封信,我记得开始的时候其实不是这回事儿,所以我觉得大家对这个大奖越来越认可。”

至于如何评判这个奖给得越来越好,何川认为,“我觉得是给得比较公正,真正地激励获奖人去做更好的工作,得到更广泛的国际认可。我想卢煜明教授拿到最新的突破奖,主要是因为他的工作,但是我想我们这个奖可能也有一点点的促进作用。”

“年轻人应该积极做转化,但为什么是你?”


2020未来科学大奖将三项大奖之一的“生命科学奖”颁给了88岁的张亭栋和96岁的王振义,表彰他们发现三氧化二砷(ATO,俗称砒霜)和全反式维甲酸(ATRA)对急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗作用。

谈及这项获奖成果,何川表示,“ 这两位老先生做的工作是捅破了窗户纸,因为他们两位的独立工作,或者由他们带领的团队完成的工作,真正地发现了ATO和ATRA能够非常高效地治愈APL。”

何川说,在张亭栋、王振义以及后面无数人的工作之前,APL是死亡率相当高的一类白血病,而现在能达到90%的治愈率,“我认为这是改变了世界的工作,尤其对于患者来讲,这是生和死的问题,从这个角度来讲它的意义是重大的。”

而如果将眼光从APL本身转向更广的范畴里,我们会发现这项工作还有着更深远的意义。“从另外一个角度来讲,中国作为文明古国,其实在医药上对世界的贡献是不匹配的。我们知道有屠呦呦先生的青蒿素,ATO和ATRA其实也是另外一个,就是说真正从大中华地区做出来的,对全世界都有很大贡献的一类非常有效的药物。我觉得从这一点来讲,这两位老先生的工作在世界范围内影响巨大。”

96岁的王振义在得知自己获奖的那一刻表示自己的心情“非常高兴”但又“非常忧愁”,其忧愁的一部分源于“年轻人跟上来的不够”。

和王振义相比,何川要乐观许多,“国内现在科学的台阶、起点要高太多了,所以我觉得现在的年轻科研工作者有更多的机会做出这样的贡献,我们需要更多的时间,但是我个人非常有信心,如果我们开放的体制不变,积极地融入到世界的科研工作里去,我个人觉得20-30年内,我们会有很多这样的工作。”

而正如王振义担忧的一部分,年轻科研工作者的追求应该是什么?在高级杂志期刊上发表论文是不是意味着成功?何川在谈到这个问题时提及了科学界流传甚广的“上书架、上货架”。“我是在15年前听中科院吴奇院士最先提的这个说法,当时特别赞同,就是你做的东西能不能上书架、能不能上货架?上书架就是说你改变了我们的知识结构,你推动人类知识结构的丰富和进步,上货架就是说你做的东西我们能不能用上,我想这两点可能是科研工作者的最高追求。”

何川同时谈到,在“书架”和“货架”之间实际上并不存在绝对鸿沟,“我觉得在很多层面上,包括政府层面上,甚至在学校层面上,很多管理者觉得做基础和做转化是完全不一样的,其实绝大多数真正转化的、改变了经济结构的东西,都是基础科研突破带来的。”


他强调,“真正在基础科研上做的好、做的扎实、做的持久,你才能真正地产生导致整个经济结构的这种改变,而如果你不在基础科研上投入大的话,你的所谓转化的改变往往是很有限的。”

何川对年轻人的建议是非常开放的,“我鼓励年轻人积极地做转化工作,但是你一定要知道如果没有自己的绝活、没有自己的基础科研的话,为什么是你转化而不是别人转化?”


他反复提问,“我觉得你如果有机会应该去尝试做转化去改变世界,但是你一定要意识到你能给这个世界带来什么东西?为什么是你不是别人?绝大部分情况下是因为你的基础科研做的跟别人不一样,你的基础科研做得很扎实,然后你的转化就顺理成章了,相对就容易很多。”

 “科学界一定不能闭门造车”


在何川眼中,中国近几十年来在科学科研方面的进步巨大,而这种进步将依靠不断的积累继续下去。“科研本身是一个积累的过程,要不停的几十年的跟大家进行交流,要永远保持这种开放的态度,这样的话路才能走得远。”

他也非常遗憾地提及,目前在计算机等领域或许存在着国际壁垒,但是在生命科学上,至少在基础科研上,他认为还没有太多的壁垒。“我个人认为大家还是应该坚持,大家还能够自由交流,我想张亭栋、王振义老师发展的ATO和ATRA疗法不但治了中国的小孩,它也治了其他国家的小孩,而国际上这么多的大药厂的疗法也是没有国界的。”

何川表示,尤其在病毒和细菌感染、癌症、神经退行性疾病、生态和农业等国际性课题上,“这些都是世界性的问题,不是一个国家的问题。”

过去的2-3年里有一个现象令何川很欣慰:越来越多的科学家愿意将自己的成果在预印本等平台第一时间公布。“这在过去两年成了一个主流,如果你去送审,再等发出来就过了一年了,但是你让全世界的科研工作者和药厂的人提前看到,是不是一年内可以多救一些病人的生命?”

在此次肆虐全球的新冠疫情中,除了不同国家之间科学家、药厂之间的协作,何川同样提到学术界类似的一点,“大家可能完全忽视了的就是国际化,这么多的文章这么快在网上发出来,任何一个细节,比如这个病人对某个东西可能有问题,文章马上就出来了,实际上这潜移默化对整个的新冠研究和治疗方案的完善都有巨大的意义,大家可能完全忽视了它的意义。”

“大家不可想象的是每个国家都把自己知道的知识放到自己的医院,不让别人知道,那是不可能的。”何川表示。

中国在生命科学领域的年轻科学家表现又是如何?何川说,“其实他们的冲力闯劲都非常大,我现在很愿意跟年轻的科研工作者们交谈,因为每个人都有冲劲有闯劲,因为每个人都有冲劲有闯劲,我觉得有时候缺乏一点,就是有一些资深的PI能够稍微地帮他们调一下方向,提供一些建议,开拓一些新的思路。”


在何川看来,这样的交流会让年轻的科学家们避免很多弯路。“我们毕竟干了二三十年甚至三四十年,能走的弯路我们都走过了。”而实际上这种交流对国内的年轻一辈们难能可贵,“这一点在国内的话可能在一些大的科研院校里头还好,别的地方稍微欠缺一点,这也可能是中国年轻的科研工作者跟美国年轻的科研工作者之之间的一个小的差距,因为美国的年轻科研工作者能够近距离地和他资深的同事交流,能够有更宽广的视野。”

 “没有表观遗传学,就不用谈人的复杂性”


回到科研本身,何川团队近10年来在表观遗传学领域成绩斐然,他是RNA表观遗传学这个全新研究领域的发起人之一。

谈到表观遗传学,必须提到该领域里程碑式的1996年。这一年,《自然》等国际顶级学术期刊当年刊发了多项关于组蛋白乙酰化修饰的研究成果。其中,美国洛克菲勒大学分子生物学家C David Allis教授最先鉴定到单细胞真核生物四膜虫中的组蛋白乙酰转移酶,还确认了组蛋白乙酰化和基因转录激活的相关性。这一突破性发现首次证实细胞核核小体上的组蛋白不仅仅是用作染色质的骨架,组蛋白修饰还能够调节基因活性,这一发现标志着表观遗传学的兴起。

在1996年之前,科学界普遍认为遗传密码DNA决定生命体的一切。

何川的贡献之一在于提出RNA修饰也是具有可逆性的,并发现了首个去除RNA上N6-腺苷甲基化修饰(m6A)的蛋白酶。2010年,何川应邀在《Nat. Chem. Bio.》杂志上首次提出了“RNA表观遗遗传学”这一新的概念。何川团队还开发了DNA表观遗传学中DNA修饰碱基5-羟甲基胞嘧啶和5-醛基胞嘧啶等的检测和测序方法。

深厚的化学背景让何川在生物领域的化学修饰研究方面似乎有着天然优势。而为什么要做表观遗传学?何川表示,“道理很简单,我们的基因组里面只有大约1.5%是编码蛋白的,导致的结果就是我们的不同蛋白数量比以前想的少, 而人体每个细胞每个组织的多样和复杂性是由基因表达调控来实现的,基因调控至关重要。”想要揭开基因调控的神秘面纱,在何川看来,最复杂的就是表观遗传学,“它是基因调控一个重要的手段,而且很多情况下它可以遗传,而且受环境的影响。”何川将表观遗传学视作鲜活生命的“支柱”,“没有表观遗传学,我们就不用谈这个人的复杂性了。所以毫无疑问,它在基础科学和疾病上面都非常重要。”

今年1月,何川及其合作团队在顶级国际期刊《科学》(Science)上首次揭示了关于RNA的m6A甲基化修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制,这不仅刷新了我们对m6A功能的认识,也为研究m6A作用方式提供了新的思路与研究视角。

“在最近的一两年里头,我们发现其实 RNA修饰它最大的一个方向可能也是染色体调控,今年1月的时候发表了这项工作,我想接下来5-10年世界范围会有大量的科研人员来做这方面的工作,就是说有一个基因被调控的话,你可以有一个表观遗传学的DNA修饰或者组蛋白修饰,我们现在发现它旁边的RNA上面也有修饰可以调控、改变下游的基因表达。”何川总结道,这就意味着RNA的表观遗传学在染色体调控上又加了一层,“而目前来讲,它的效应看上去跟以前大家知道的组蛋白或者DNA的修饰差不多,甚至还在某种情况下更显著。”

就目前的研究进展来看,何川认为RNA表观遗传学作为一项基础机制研究,比较成熟的是在干细胞分化领域,而在癌症上做的人则更多一点。“在干细胞分化上,我个人觉得在接下来几年有可能造血干细胞的体外扩增会成为一个临床上的亮点。”

不过,表观遗传学想要在临床上有所作为恐怕还需要更多的积累。“表观遗传其实在十几年前的时候非常火,全世界每个大药厂都有这个方向,人人都在做,但是后来制药界的这个火就弱了甚至熄了,为什么?我觉得是因为基础和临床科研还没有做到那一步。”他认为只有积累越多的基础科研,对于基因调控有更深一层的了解,科学家们才能够更精准地去看这件事儿。何川认为属于表观遗传学的那把火现在又重新燃了起来,而这次会一直燃下去。

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