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Nat Comm | 何川组合成基因组5hmC修饰的人体组织图谱
2020-12-08 公司新闻 液体活检 | 5hmc | 何川教授
基因组DNA上的胞嘧啶甲基化(5mC)在抑制基因表达,抑制沉默基因组的重复序列以及基因组印记等生物学过程中发挥着重要作用。5mC的去除过程包括DNA复制引起的被动替换和TET家族催化的主动去甲基化,而同时会产生5hmC,5fC,5caC三个中间修饰状态。与5fC,5caC不同的是,5hmC被证明也可以是一种相对稳定的修饰。从而,利用血液中游离DNA(cfDNA)上的5hmC修饰为生物标记,可以有效地检测不同病灶的肿瘤和多种复杂疾病,为液体活检领域提供了抵抗的工具。

2020年12月2日,芝加哥大学何川教授课题组在《自然通讯》杂志上发表题为:5-羟甲基胞嘧啶的人体组织图通过基因和增强子调控表现出组织特异性。研究论文,利用其研究组开发的5hmC高效富集技术5hmC-Seal ,放置了19种人体组织的5hmC修饰图谱,并发现相较于其他多种表观修饰,5hmC更富集在组织特异的基因和增强子上,为基于5hmC的液体活检技术提供了理论支持。



首先,作者收集了来自于10种主要器官系统的19种不同的人体组织,利用5hmC-Seal技术进行了系统的5hmC图谱分解。相比较于黄金标准方法TAB-seq的结果具有较高的一致性( Spearman r = 0.82),并正确捕获到了不同组织在HOXA基因簇上的5hmC差异。作者发现,但组织类型不同,5hmC在基因组上的分布特征呈现出一致,例如在外显子,启动子和增强子上的富集,以及在基因组沉默区域的相对缺失,提示5hmC分布在基因组的功能活化区域。确实,5hmC修饰区域也富集转换转化因子的结合位点,例如BRD4,EP300等,提示从去甲基化到最终转录激活的分解位移。



不同组织的5hmC修饰分布特征


通常,作者利用5hmC图谱系统地域鉴定了组织特异的5hmC修饰基因,并发现这些基因显着的富集组织特异的功能。进一步与基因表达谱的比较发现,组织特异的5hmC修饰基因与组织特异的表达基因在不同组织中高度一致,提示基因体上的5hmC修饰可以在一定程度上作为基因表达的替代 。所不同的是,5hmC高修饰的基因富集更多组织特异的转录因子。与此一致,相比较于基因体上的H3K36me3修饰,5hmC高修饰的基因也更多的富集组织特异表达的基因。这个发现证实了血液中游离DNA上的5hmC修饰作为生物标记的重要意义,cfDNA上的5hmC不但标记组织特异的基因,同时可以直接在DNA上得到基因表达信息。


组织特异的5hmC修饰基因具有组织特异的功能

最后,作者比较了路线图项目中8种对应组织的H3K4me1和H3K27ac修饰。在增强子上,5hmC的修饰程度与H3K27ac的修饰程度正相关,但是不同的是,5hmC高修饰的增强子比H3K4me1。和H3K27ac高修饰的增强子富集更多组织特异的增强子,而另外的富集不同组织共有的增强子,提示5hmC在组织合并形成的过程中发挥着重要作用。

总体而言,该研究通过引入系统的人体组织5hmC修饰图谱,不但确定了5hmC的分布特征在不同组织中的一致性,更结合现有的不同组织中组蛋白修饰和转录因子结合数据,发现5hmC更加富集于组织和细胞特异的基因和增强子上。为使用5hmC的富集技术的液体活检以实现准确而灵敏的多种疾病检测提供坚实理论和人体组织数据支持。来自何川教授课题组的博士后崔晓龙,聂绩以及来自美国Bluestar公司的Jeremy Ku为此处的共同第一作者,何川教授为此处的通讯作者。



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